Вчера, на очередном заседание Президиума Российской академии наук доктор физико-математических наук, профессор Виктор Лахно из Института математических проблем биологии РАН представил вниманию академического сообщества научное сообщение «Математическая биология и биоинформатика». Учёный рассказал о круге проблем, решаемых современной компьютерной биологией.

В биологических исследованиях компьютеры и суперкомпьютеры становятся все более самостоятельным инструментом познания и получения прикладных результатов. Это обстоятельство не вполне осознается не только учёными, работающими в смежных областях, но и самими биологами. Причинами этого является как исключительно быстрое развитие самой вычислительной техники, в частности, появление суперкомпьютеров с параллельной архитектурой, так и рост её применения в биологии. Несмотря на широкий фронт использования компьютеров в биологии в нём можно выделить главные направления, определяющие развитие таких областей знания, как молекулярная биология и биохимия. Особое внимание профессор В.Д. Лахно уделил работам по компьютерной биологии, ведущимся в России, так как успех или отставание в этой области во многом определяют будущее развитие биологии в нашей стране.

Задачи компьютерной биологии
В чём же причина необходимости использования суперкомпьютеров в биологии? Прежде всего, профессор отметил, что в начале 90-х годов начала выполняться научная программа расшифровки генома человека, в которую были вложены огромные средства. В настоящее время эта программа находится в стадии своего завершения. Напомним, что под расшифровкой генома человека понимается определение последовательности нуклеотидных пар в молекуле ДНК. Молекула ДНК представляет собой биополимер, элементарным звеном которого является нуклеотидная пара. Число таких звеньев в ДНК человека около 3•109. В настоящее время речь идёт о расшифровке первичной и пространственной структуры всех белков, входящих в состав человеческого организма. Знание первичной и пространственной структур белков играет решающую роль для понимания их функционирования. В частности, знание пространственной структуры лежит в основе современной технологии создания лекарств (так называемый «drug design»). К числу основных вычислительных задач компьютерной биологии в настоящее время относятся: распознавание белок-кодирующих участков в первичной структуре биополимеров и сравнительный анализ первичных структур биополимеров; расшифровка пространственной структуры биополимеров и их комплексов (рентгеноструктурный анализ, методы ЯМР); пространственное сворачивание белков (3D-фолдинг); моделирование структуры и динамики биомакромолекул; создание и сопровождение специализированных баз данных (баз белковых структур, нуклеотидных последовательностей, путей метаболизма, клеточных ансамблей и др.).

Прикладные задачи компьютерной биологии. Одной из прикладных задач компьютерной биологии является применение вычислительных алгоритмов, используемых для анализа и систематизации генетической информации, выяснения структуры, динамики и функции макромолекул для создания новых лекарственных препаратов. Область науки о компьютерном анализе генетических текстов, аминокислотных последовательностей, пространственной структуры и динамики белков, лежащем в основе определения макромолекул-мишеней, и поиск низкомолекулярных комплексов с целью создания новых лекарств превратилась в быстроразвивающееся направление биомедицины в конце ХХ века. Весь процесс создания нового лекарственного соединения в ряде случаев может быть разделён на следующие этапы: (1) поиск мишени (например, белка) действия нового лекарства; (2) поиск низкомолекулярного соединения, обладающего нужным фармакологическим действием; (3) изучение этого соединения в эксперименте; (4) проведение испытаний в клинике. Лишь малый процент возможных кандидатов на лекарство проходит успешное клиническое испытание. Собственно компьютерными являются 1-й и 2-ой из перечисленных этапов. Если пространственная структура белка-мишени известна, то применяют так называемые прямые методы компьютерного конструирования лекарств. Вначале устанавливают место связывания низкомолекулярного соединения (лекарства) и белка-мишени. Затем проводят анализ полученного комплекса с помощью молекулярной графики (так называемый докинг) с последующим молекулярно-динамическим и квантовохимическим расчётом. Все этапы этого расчёта требуют высокопроизводительных вычислений. Уже самый первый этап поиска подходящего кандидата на лекарство связан с перебором сотен миллионов вариантов из соответствующей базы данных низкомолекулярных соединений. Последующие этапы расчёта, как следует из вышесказанного, также требуют применения суперкомпьютеров. В случае, когда пространственная структура белка-мишени неизвестна, имеется достаточно большое число различных подходов сравнительного моделирования. При построении трёхмерной модели белка с заданной аминокислотной последовательностью эта полипептидная цепочка сначала «вписывается» в координаты, соответствующие остаткам гомологичного белка с расшифрованной пространственной структурой, а затем осуществляется минимизация внутренней энергии, чтобы «убрать» возможные напряжения в структуре. В дальнейшем методами молекулярной динамики моделируется движение отдельных частей молекулы с целью уточнения расположения гибких участков. Качество полученной модели оценивают с использованием программы, которая сравнивает пространственное расположение аминокислотных остатков моделируемого белка с известной статистикой, полученной для белков с расшифрованной экспериментально пространственной структурой. Построенные таким способом модели были успешно использованы для конструирования, например: новых ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека для лечения СПИДа; ингибиторов ренина, как средства для лечения эссенциальной гипертензии; для белковой инженерии гибридных нейтрофорных факторов и т.д. Неукротимый рост вычислительных мощностей сопровождается лавинообразным расширением биологических данных по геномам человека и других организмов. Дополнительная информация поступает из фармацевтической химии, неврологии, микробиологии, иммунологии, клинических испытаний, токсикологии, эпидемиологии и других дисциплин и должна интегрироваться с генетическими и структурными данными. Создать единую картину всей информации, установить связи между отдельными областями знания – задача биоинформатики. В основе будущих открытий в этих науках лежит использование огромных массивов баз данных по первичным последовательностям, структурам белков и низкомолекулярным соединениям. Число различных баз данных в ближайшие годы будет экспоненциально нарастать. Работа с такими огромными массивами информации требует создания принципиально новых подходов к обработке данных и соответствующего программного обеспечения. По-видимому, наиболее эффективный путь решения этой проблемы – создание систем с параллельной обработкой информации, что хорошо вписывается в кластерную структуру современных суперкомпьютеров.

Развитие высокопроизводительных вычислений в ближайшем будущем будет определять прогресс в молекулярной биологии. Именно на решение проблем молекулярной биологии ориентируются создатели будущих сверхпроизводительных вычислительных систем. В частности, на решение проблемы фолдинга и конструирования лекарств ориентированы создатели петафлопного суперкомпьютера (Blue Gene. Эта область определена как приоритетная Национальным научным фондом и Национальной академией наук США, а также всеми развитыми и многими развивающимися странами.

Президент РАН, академик Юрий Осипов отметил высокое качество доклада и безусловную важность представленных исследований, которые показывают органический сплав фундаментальной науки и практического применения результатов: «Эти исследования надо всесторонне пропагандировать. Решение о создании Института математических проблем биологии РАН было очень правильным. В области моделирования он занимает самые передовые позиции. Президиум РАН понимает всю важность развития медицинских наук. Деятельность Института требует специальной поддержки. Если результаты исследований не будут использоваться, не будет ни персональной медицины, ни новых лекарств».